Эфферентные методы гемокоррекции в комплексной терапии бронхиальной астмы - Сорбционные методы.

Начало применения сорбционных методов было положено работами научного коллектива под руководством академика Ю.М.Лопухина. Сущность сорбционных методов заключается в перфузии цельной крови или ее компонентов через сорбенты, в результате чего на последних осаждаются некоторые компоненты перфузируемой среды и происходят изменения мембран клеток крови. Помимо прямого лечебного эффекта, наблюдаемого благодаря сорбции ток­сичных продуктов, отмечен выраженный опос­редованный эффект, возникающий вследствие активации форменных элементов крови. В настоящее время применяются различные сорбционные методы в лечении БА: гемосорбция, плазмосорбция, селективная иммуносорбция, энтеросорбция .

Гемосорбция

Впервые метод гемосорбции (ГС) был ис­пользован в лечении больных БА в  1980 г  .[ 21] Показания к проведению ГС:

а) атопическая форма БА с высокой чувст­вительностью к “виновному” антигену; цель — проведение полного курса специфической ги-посенсибилизации;

б) атопическая и инфекционно-зависимая формы БА, течение которых требует активной, постоянной лекарственной терапии кортикостероидными препаратами, симпатомиметиками и бронхолитиками, побочными эффектами их воздействия; цель — повысить чувствитель­ность к лекарственным препаратам, снизить объем поддерживающей терапии, профилакти­ка осложнений медикаментозной терапии. Принцип метода ГС заключается в перфузии крови (l—2 ОЦК), с помощью насоса, через массообменное устройство, содержащее сорбент (активированный уголь и др.), на котором  происходит связывание веществ из плазмы.

В зависимости от расположения массообменника с сор­бентом (сорбционной колонки) в перфузионном контуре по отношению к кро­веносной системе больного различают следующие варианты его подключе­ния:

— вено-венозный, вено-артериальный (аортальный), реже артерио-веноз-ный;

— маятниковый или одноигольный, когда забор и возвращение крови через сорбционную колонку проводится дискретно;

— порто-кавальный, вено-портальный, лимфо-венозный, для выполнения которых необходимо специальное хирургическое вмешательство для обеспе­чения доступа — реканализация пупочной вены или канюлирование грудного лимфатического протока (ГЛП). [12] При артериовенозном варианте подключения перфузионного контура с сорбционной колонкой возможно проведение ГС самотеком. Во всех других вариантах перемещение, перфузия крови через массообменник достигается принудительно с использованием разнообразных устройств от самых про­стых роликовых инфузионных насосов AT-196, АТ-1 или АТ-2, “Унирола” до сложных перфузионных аппаратов даже с компьютерной регуляцией ре­жима перфузии: УАГ-01, УЭГ-1, АГСП-01, “Гемосорб” и др. Принципиальная схема гемосорбционного перфузионного контура представлена на рис1.

Ядром гемосорбции, как и других сорбционных методов, считается про­блема сорбентов. Несмотря на довольно значительный период разработки этой проблемы в клинике две основные задачи не получили пока окончатель­ного решения: так называемая селективность сорбционного эффекта и доста­точная совместимость сорбента с кровью, позволяющая избегать поврежде­ния ее клеток.

Задача преодоления неспецифичности гемосорбентов решается в двух направлениях. С одной стороны, ведется разработка сорбентов, направленных на одно токсическое ве­щество. Идеалом решения такой проблемы следует считать создание набора селективных сорбентов, которые позволяют благоприятно и направленно скорригировать состав циркулирующей крови в любой экстремальной си­туации. Реальность такого решения проблемы основывается на успехах по­лучения ионообменных смол, избирательно удаляющих ионы калия, ам­мония, билирубин и другие неспецифические соединения.

Рис 1 Принципиальная схема перфузионного контура для проведения гемосорбции:

1 — антикоагулянт; 2 — сорбционная колонка; 3 —капельница-ловушка воздуха

Другой реальностью может стать создание иммуносорбентов, обладающих исключительной избирательностью по отношению к бел­ковым и белковосодержащим компонентам плазмы крови, имеющим анти­генные свойства. Определенной селективностью обладает гемосорбент овосорб, изготовленный из белка утиного яйца, направленно извлекаю­щий из кровеносного русла активные протеазы, в том числе и панкреати­ческий трипсин, циркулирующий в крови, корригирующий дисбаланс в си­стеме протеиназы — ингибиторы

Перспективен путь создания селективных сорбентов, так называемых аффинных сорбентов, за счет “привязки” к инертному носителю-матрице химических субстанций, избирательно захватывающих из окружающей сор­бент среды то или иное соединение. Современная классификация сорбентов, применяемых в клинической практике и перспективных для ГС представле­на в табл. 1

Чаще всего метод экстракорпоральной ГС основан на использовании неспецифических сорбентов, к которым на практике относят активированные угли, карбониты и ионообменные смолы, в действии которых на кровь (или другую биологическую жидкость) реализованы механизмы физической и хи­мической сорбции.

Основные требования, предъявляемые к “идеальным” гемосорбентам следующие :

— высокая адсорбционная способность и кинетика сорбции;

— значительная внешняя поверхность, не связанная с пористой структу­рой материала, и большая внутренняя поверхность, определяемая пористой структурой сорбента;

— функциональность поверхности, определяющая особенности каталити­ческого поведения таких сорбентов;

—структурная стабильность и отсутствие “пыления” сорбента в процессе перфузии;                                                  

—совместимость c кровью, подразумевающая отсутствием механического и химического повреждения крови и оптимальный заряд поверхности [ 14 ]

  При физической cорбции, присущей активированным углям, происходит фиксация циркулирующих в крови субстанций в порах сорбента, при этом молекула сорбируемого вещества практически не претерпевает структур­ных изменений. Для быстроты сорбции имеет значение количество и величи­на пор, различают микропоры (радиусом 1,6-4,5 нм), мезопоры (5-100 нм) и макропоры. Активность сорбционных процессов, кроме пористости, во мно­гом зависит от химической природы гемосорбента, его поверхности и ее электрофизических свойств. При химической сорб­ции, характерной для ионообменных смол, образуются химические связи между молекулами сорбируемого вещества и активными химическими груп­пами на поверхности сорбента. Одновременно необходимо решение и второй задачи — достижение дос­таточной совместимости сорбентов с циркулирующей через массообменник кровью.

Таблица 1. Основные типы и группы сорбентов, которые могут быть использованы в гемосорбции

(по Ю. М. Лопухину, 1989) [ 13 ]

Большинство неспецифических сорбентов в той или иной мере аг­рессивны по отношению к форменным элементам крови (что заставляет при­менять гепаринизацию) и “слепы” к сорбируемым веществам. Одновременно с энтеротоксическими субстанциями (ЭТС) могут сорбироваться витамины, гормоны и даже растворенный кис­лород. Активированные угли относят к наиболее доступным неспецифическим сорбентам, способным связывать значительное количество токсических суб­станций за счет Ван-дер-Ваальсова взаимодействия, в котором важную роль играет соотношение молекул сорбируемых субстанций и пор угля. С максимальной скоростью угольный сорбент поглощает низко и среднемолекулярные соединения разветвленной структуры, которые фиксируются на микропорах и мезопорах. Макропоры являются транспортными и их количе­ство не влияет на сорбцию токсических субстанций. При этом следует пред­ставлять, что в качестве сорбата могут выступать и лекарственные сред­ства, используемые по ходу лечения (антибиотики, гормоны и др.)

 Это следует учитывать для перестройки программы медикаментозного лечения в связи с ГС.

   Варьирование пористости, ее однородность или, наоборот, неоднород­ность достигается выбором сырья и условиями проведения карбонизации. В связи с этим выделяют три класса угольных сорбентов:

— получаемые на основе природного сырья (ископаемые спекаемые угли, древесный, торфяной или уголь из фруктовых косточек);

— сорбенты на основе карбонизации синтетических сополимеров сфери­ческой грануляции;

— угольные волокнистые сорбенты (УВА), получаемые при карбонизации из трикотажного волокна. [ 12 ]

Выбор сорбентов для гемокарбоперфузии в каждом конкретном случае во многом определяется их доступностью и в отечественной клинической практи­ке остается пока эмпирическим.

Основныеособенности методики ГС  могут быть сформули­рованы следующим образом:

 Доступ к сосудистой системе должен быть доста­точно надежным, чтобы обеспечивать постоянный забор и возврат крови с цир­куляцией через массообменник. Желательно использовать катетеризацию центральных вен двухпросветным катетером, хотя в ряде случаев возможно полное или частичное проведение операции гемокоррекции на периферических венах. Оптимальным доступом для ГС  считают забор из верхней полой вены (которая нередко уже катетеризирована к моменту операции гемокоррекции) с возвращением в периферическую вену. Оптимальным явля­ется забор крови из нижней полой вены (катетеризация через бедренную вену) и возврат сорбированной крови в катетеризированную достаточно толстым катетером верхнюю полую вену. При циркуляторной гиподинамии и высоком ЦВД оправдано использование вено-аортального контура [ 15 ], что наряду с детоксикацией способствует, разгрузке малого круга кровообращения и за счет перфузионного подпора стабилизации коронарного кровотока. В отдельных случаях используют и региональную адсорбцию в обход печени или, наоборот, возврат сорбированной крови через печень, ис­пользуя портовенозный или венопортальный доступы.

Обычно объемная скорость гемоперфузии у взрослого пациента 60-120 мл/мин (в зависимости от типа сорбента и выраженности гемодинамических нарушений у больного). Длительность гемоперфузии 1-2 ч, реже больше. Она определяется выраженностью и динамикой токсинемии: во вся­ком случае у больных объем сорбированной крови за один сеанс гемокоррекции должен составлять не более 2,5-3 ОЦК. Иногда, на фоне тромбофилии, сочетают ГС с пред­варительным введением активных дезагрегантов (ибустрин) или антиоксидантов, например олифена. После длительного сеанса ГС (чаще в конце его) оправдано проведение гемотрансфузии в объеме, соответствующем объему заполнения перфузионного контура или несколько большем. Не­смотря на тотальную гепаринизацию, прибегать к инактивации гепарина протаминсульфатом приходится не всегда, за исключением клинических си­туаций с неустойчивым гемостазом, например, при эрозионном поражении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Специфические осложнения ГС следует разделить на две основные груп­пы: технические осложнения во время гемоперфузии (тромбоз сорбционной колонки или так называемое спекание сорбента) и осложнения, связанные с реакциями организма больного на сам процесс гемоперфузии: озноб, углуб­ление гипоксии, артериальная гипотензия и сосудистый коллапс. Если пер­вые затрудняют или делают невозможным проведение перфузии, то вторые оказываются дополнительной агрессией, не безразличной на том функцио­нальном фоне, который составляет нередко послеоперационное осложнение. Причинами озноба считаются попадание пирогенных веществ вместе с “пылением” сорбента через фильтры (так называемую щелевидную насадку) и дизэлектремия, например, гипокальциемия. Не­благоприятное влияние озноба заставляет применять экстренные меры, не ограничивающиеся традиционным использованием введения кальция глюконата или хлорида, антигистаминных средств и даже опиоидов, а направлен­но подавлять мышечную дрожь за счет дробного внутривенного введения аминазина (по 2,5 мг) или магния сульфата (по 0,5 г или 2 мл официнального раствора). [ 12 ]

Углубление гипоксемии и гипоксии определяется как избыточным расхо­дованием кислорода на фоне озноба, так и сорбцией кислорода из перфузи-рованной крови. Особенно ярко это может проявиться на фоне расстройств легочного газообмена и ОДН и потребует специальных мер. Кроме тради­ционной ингаляционной оксигенотерапии желательно использовать насы­щение сорбента в массообменнике кислородом под давлением в специаль­ных устройствах или сочетать гемосорбцию с малопоточной оксигенацией возвращаемой крови, если ГС проводят на фоне критического состояния. Иногда гемоперфузию сочетают с последовательным проведением сеанса ГБО.

Возникновение артериальной гипотензии связывают как с колебаниями ОЦК при отсутствии в инфузионном сопровождении ГС предперфузионной инфузии, так и с сорбцией вазоактивных веществ и гормонов из крови в ходе ГС. Эти реакции могут быть предотвращены пред­перфузионной подготовкой, применением венотонических средств (сульфокамфокаин, эффортил) и глюкокортикостероидов (ГКС), причем желательно использовать препараты гидрокортизона (солюкортеф).

Гематологические последствия ГС в виде снижения концентрации циркулирующих клеток обусловлены травмой форменных элементов крови, что в значительной степени ограничивает длительность сеанса гемосорбции, если не предпринимают специальные меры (использование ак­тивных антиагрегантов). Степень перфузионной потери эритроцитов, лейко­цитов и тромбоцитов зависит от качества гемосорбента и точного соблюдения технологии его предперфузионной обработки (отмывание ко­лонки, гепаринизация сорбента, иногда с применением больших доз гепарина). [ 12 ]

 Механизмы, лежащие в основе развития терапевтического эффекта ГС, до настоящего времени не изучены полностью. Считают, что в процессе ГС происходит извлечение из клеточных мембран различных блокирующих продуктов. К блокирующим факторам эндогенного происхож­дения можно отнести: высокие концентрации медиаторов аллергических реакций, катехоламинов, их предшественников и метаболитов; холестерин и продукты его перекисного окис­ления; перекиси ненасыщенных жирных кислот, кетоны, эпоксиды; продукты метаболизма кортизола, антииндуктора кортизона. К продуктам экзогенного происхождения — экзогенно вводи­мые значимые дозы симпатомиметиков и их метаболиты, метилксантины и их метаболиты, продукты метаболизма вводимых кортикостероидных, антибактериальных и других лекарст­венных препаратов, ксенобиотиков иного проис­хождения. Помимо прямого, элиминационного эффекта, выделяют выраженный опосре­дованный эффект, возникающий вследствие ак­тивации форменных элементов крови. Одним из важных клинических эффектов ГС является повышение чувствительности больных к лекар­ственным препаратам: к симпатомиметикам и кортикостероидам — за счет восстановления B-рецепторов бронхов.

Значительное влияние ГС оказывает на клеточное звено иммунной системы. Возрастает абсолютное число Т-лимфоцитов, восстанавли­ваются их функциональные свойства, норма­лизуются показатели, характеризующие фаго­цитарную активность нейтрофилов в перифе­рической крови. Изменения содержания иммуноглобулинов (Ig) в крови после ГС не выявлено. По вопросу влияния ГС на гипофизарно-надпочечниковую систему большинство авторов высказываются о снижении концент­рации базального кортизола сразу после ГС с последующим его ростом выше исходного через сутки. ГС является фактором, усиливающим защитную реакцию эндокринной системы, глав­ным образом за счет стимуляции выработки стероидных гормонов, по-видимому, по меха­низму обратной связи . Применение ГС целесообразно для устранения лекарствен­ных осложнений, например, при передозировке производных теофиллина .

В процессе контакта крови с сорбентом нормализуются свойства клеточных мембран, восстанавливается активность ферментных си­стем, рецепторов, тесно функционально и мор­фологически с ней связанных, восстанавлива­ется активность системы аденилатциклаза-цАМФ, через которую опосредуется В-адренергические эффекты, активность системы, обес­печивающей мобилизацию кальция из экстрацеллюлярного пространства. Происходит осво­бождение поверхностных рецепторов иммунокомпетентных клеток . [ 22 ]

Был разработан метод  пульс-терапии глюкокортикоидными гормо­нами и ГС [18]. Введение больным БА глюкокортикоидных гормонов в высо­ких дозах создает опасность депрессии функции коры надпочечников. При проведении пульс-терапии с последую­щей ГС эта опасность практически иск­лючается при полной реализации тера­певтического эффекта пульс-терапии [7, 18]. Используя этот метод,  до­стигается клинический эффект (исчез­новение приступов удушья) у 70—80 % больных  инфекционно-аллергической БА тяжелого течения [18].

Другим, не менее эффективным ме­тодом терапии больных БА является сочетанное   использование  терапии ударными дозами теофиллипа и ГС. В настоящее время методом выбора в ле­чении интоксикации теофиллином явля­ется ГС [8]. Активированный уголь обладает чрезвычайно высокой емко­стью по отношению к теофиллину [8]. Это обстоятельство легло в основу предложенного метода экстракорпоральной обработки клеток крови супрафармакологическими дозами теофиллина (эуфиллина) [ 9 ]. Сущность метода состоит в проведении стандарт­ной ГС на активированном угле типа СКН с одномоментным капельным вве­дением в линию притока крови в ко­лонке с гемосорбентом 2,4 % раствора эуфиллина. За 30—40 мин таким обра­зом в “перфузионный контур” вводит­ся 1200 мг эуфиллина (содержимое 5 ампул 2,4% раствора эуфиллина). При этом концентрация препарата в крови, притекающей от больного к ко­лонке с сорбентом, достигает 500—600 мкг/мл, что значительно превышает токсическую концентрацию   (20—30 мкг/мл). При прохождении крови че­рез активированный уголь осуществля­ется преимущественная сорбция пре­парата из плазмы. Часть препарата депонируется клетками крови. Концен­трация теофиллина в крови, оттекаю­щей от сорбента и возвращающейся больному, составляет всего 1,0—1,5 мкг/мл, что значительно меньше тера­певтической  концентрации    (8—16 мкг/мл). Применение этого метода экстракорпоральной обработки клеток крови теофиллином обеспечило немедленное купирование бронхоспазма у всех больных с тяжелым течением БА.

Накопленный клинический опыт при­менения ГС создал предпосылки для дифференцированного использования этого метода. Одной из наиболее пер­спективных областей применения ГС в пульмонологии, яв­ляется лечение больных предастмой. У этой категории больных отсутствуют выраженные приступы удушья, разви­тие бронхоспазма провоцируется при проведении ингаляционных тестов с обзиданом, ацетилхолином, простагландинами F2a .   Применение фармакотерапии в этой ситуации мало обосно­вано. В то же время у большинства больных со временем предастма транс­формируется в БА. С целью уменьше­ния гиперреактивности бронхов и пред­отвращения появления  выраженных приступов удушья в качестве метода экстракорпоральной десентизации применили ГС у больных предастмой и БА легкого течения в амбулатор­ных условиях с целью сохранения со­циальной активности больных. Проведено 1—2 сеанса ГС на протяжении года. Критерием эффективности служи­ли результаты ингаляционных фарма­кологических проб с обзиданом, ацетилхолином, простагландинами F2а. Как правило, после ГС у больных от­мечалось снижение гиперреактивности бронхорецепторного аппарата, норма­лизовались показатели клеточного и  гуморального иммунитета . Наблю­дение за больными на протяжении 2 лет показало адекватность проводимой немедикаментозной терапии — ни у одного из больных не возникало присту­пов удушья. [ 10 ]

Эффективность ГС оценена у больных с астмой физического напря­жения. Программное применение ГС в лечении 50 больных способствовало восстановлению толерантности к физи­ческой нагрузке, что подтверждено велоэргометрией с исследованием пока­зателей бронхиальной проходимости . Проведение повторных сеансов ГС позволило продлить ремиссию БА у 45 % больных до 1—2 лет . Не ме­нее эффективной оказалась ГС и при лечении больных БА с непереносимо­стью нестероидных противовоспали­тельных препаратов. Особенно выра­женный клинический эффект наблюдался при сочетании ГС с десентизацией ацетилсалициловой кислотой, проводящейся после ГС. [ 10 ]

Плазмосорбция (ПС), как метод эфферентной терапии, очень схож с ГС. Принцип метода ПС заключается в предварительном выделении плазмы с помощью сепаратора, плазмофильтрации или иным способом, с последующей перфузией плазмы через сорбционную колонку (активированный уголь). На сорбенте проис­ходит осаждение токсических субстанций и “очищенная” плазма возвращается пациенту. Показания и основной механизм действия схож с ГС. Установлено, что в сравнении с ГС, ПС не влияет на гемодинамику, не травмирует форменные элементы крови, имеет более вы­сокую эффективность сорбционного процесса. Следует отметить, что ПС является белковосберегающей операцией, имеет ряд суще­ственных преимуществ перед ГС, но более трудоемкая. [ 22 ]

 Иммуносорбция   Экстракорпоральная иммуносорбция (ИС) — извлечение из кровотока патогенных субстан­ций, специфически взаимодействующих с сор­бентом в реакции антиген-антитело. Такие методы начали развиваться в последние годы, и к настоящему времени уже накоплен опре­деленный опыт по применению их в клинической практике. Впервые метод экстракорпоральной ИС у больных атонической БА был применен в 1983 г. В Институте общей и неорганической химии АН УССР был осуществлен синтез иммуносорбентов с иммобилизированным ан­тигеном домашней пыли

Показания к проведению экстракорпоральной ИС; атопическая или смешанная форма БА, с превалированием в клинике заболевания атопии; тяжелое течение; прогрессирование заболевания; малая эффективность традици­онных методов терапии с использованием кортикостероидов, специфической иммуноте­рапии, а также ГС. В качестве иммунологических критериев для назначения ИС служит повышение уровня общего и специфического IgE.  [ 22 ] Метод ИС состоит в перфузии цельной крови через колонку с иммуносорбентом . А.Г. Чучалиным и соавт. разработан принципиально новый вид гемосорбента (иммуносорбент) предназначенный  для направленного извлечения из организма больного аллергоспецифических IgE играющих определяющую роль в патогенезе атопической формы БА [19,20]. Иммуносорбент представляет собой активированный уголь, к которому с помощью водорастворимого карбодиами­да фиксируют гликопротеид путем экстрагирования аллергена домашней пыли, чувствительность к которому была определена у больных с атопической формой БА [19, 20]. Активированный уголь в качестве основы для создания иммуносорбента выбран не случайно . В ходе гемоперфузии крови больного с гиперчувствительностью к аллергену домашней пыли через иммуносорбент существует вероятность развития анафилактической реакции, вызванной контактом клеток крови с фиксированным на носителе аллергеном [ 10 ]. В ходе этой реакции происходит дегрануляция клеток и выход биологически активных продуктов. Активированный уголь обладает чрезвычайно большой сорбционной активностью по отношению к гистамину и другим биологически активным продуктам и сорбирует их практически моментально, предотвращая их выход и появление в крови, оттекающей от колонки с иммуносорбентом к больному. С целью дополнительной гарантии безопасности при проведении иммуносорбции в “перфузионный контур” включают вторую колон­ку с обычным активированным углём. При этом кровь, оттекающая от колонки с иммуносорбентом, проходит через вторую колонку с обычным активированным углем. Проведение иммуносорбции с объемом перфузии до  3000 мл крови позволяет обеспечить клиническую ремиссию заболевания у большинства больных продолжительно­стью до 1 года. При этом отмечается уменьшение гиперреактивности брон­хов, снижение кожной чувствительно­сти к аллергену домашней пыли [7, 19,20 ].

Допускают двоякую трактовку механизмов, обеспечивающих клинический эффект ИС. Во-первых, возможна полноценная элиминация из циркулирующей крови аллергоспецифических антител реагиновой природы. Во-вторых, от­мечены определенные особенности реакции антиген — антитело для Ig реагиновой природы. Доказано, что такая реакция сопровождается дегрануляцией тучных клеток и  базофилов периферической крови с выделением медиато­ров аллергической реакции. В последующем может наблюдаться более или менее продол­жительный период относительной рефрактерности к повторным воздействиям указанного антигена. Экстракорпоральная ИС в данном случае, может рассматриваться как процедура  с развитием в последующем периода рефрактерности  Следует отметить, что при исследовании гуморального иммунитета отме­чено снижение концентрации общего IgE в первые дни после ИС. Дальнейшая динамика свидетельствовала о ее резком повышении к 5—7-му дню (феномен рикошета) постсорбционного периода с последующим снижением и затем повышением до исходного уровня. Однако, первоначальное предположение о специфической сорбции антител не подтверждается. Уже первые исследования показали, что если ме­ханизм элиминации и имеет место, то объяснить им лечебный эффект не представляется воз­можным .

Эффективность ИС определяется необходимостью точной аллергологической диагностики. Метод ИС очень дорогой и трудоемкий. В отличие от широко распространенной фармакотерапии ИС остается экспериментальным  методом лечения. ИС может оказаться ценным  клиническим методом только при тщательном отборе больных и интенсивном контроле за ними .

Энтеросорбция (ЭС) — метод, основанный на связывании и выведении из ЖКТ с лечебной или профилактической целью эндо-, экзогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток [ 22 ] . ЭС способна пролонгировать и усиливать действие экстракорпоральных методов гемокоррекции, а в ряде случаев,— выступать и в роли основного метода лечения. Преимущест­вами этого метода являются простота приме­нения и отсутствие побочных эффектов.